Molina ha esordito al cinema in un piccolo ruolo ne “I predatori dell’arca perduta”, mentre era un marinaio sovietico in “Lettera a Breznev”. La svolta della sua carriera è arrivata nel 1987, quando ha interpretato Kenneth Halliwell, il tragico amante di Joe Orton in “Prick Up - l'importanza di essere Joe”. Nel 1998, Molina ha ottenuto grandi consensi per la sua notevole interpretazione nella pellicola di Paul Thomas Anderson “Boogie Nights - l'altra Hollywood”, che gli ha permesso di ottenere lo Screen Actors Guild Award per la miglior prova di un cast in una pellicola. Nella sua filmografia, troviamo anche “Gli imbroglioni”, “Anna Karenina”, “Specie mortale”, “La famiglia Perez”, “Maverick, Un incantevole aprile” , “Mai senza mia figlia” e “Texas Rangers”. Per la televisione, è stato produttore e attore della serie comica della CBS “Ladies Man”, assieme a Sharon Lawrence e Betty White. Molina ha esordito a Broadway nel 1998 grazie allo spettacolo vincitore del Tony Art, con Alan Alda e Victor Garber. Oltre alla sua candidatura ai Tony come miglior attore protagonista, ha ricevuto un Drama Desk Award, mentre la produzione è stata celebrata con un Outer Circle Critics Award per il miglior cast. E’ stato protagonista della produzione off-Broadway “Molly Sweeney”, che gli ha permesso di ottenere delle candidature ai Theatre World Award e ai Drama Desk Award per la miglior interpretazione di un esordiente. Sul palcoscenico, ha lavorato anche a due produzioni del Royal National Theatre, “La notte dell’iguana” e “Speed-the-Plow” di David Mamet, per cui è stato nominato a un Olivier Award per la miglior interpretazione comica. Inoltre, ha partecipato a “Serious Money” per il Royal Court Theatre e al West End. Ha ricevuto una candidatura agli Olivier Award per la sua prova in “Oklahoma!” al Palace Theatre. Tra i suoi altri film troviamo “Frida”, al fianco di Salma Hayek, Edward Norton, Geoffrey Rush e Ashley Judd, che gli ha consentito di ottenere delle nomination come miglior attore non protagonista ai BAFTA, agli Screen Actors Guild, dalla Chicago Film Critics Association e dalla Broadcast Critics Association. E’ anche apparso nel thriller della Columbia Pictures “Identità”, assieme a John Cusack, Ray Liotta e Amanda Peet, nella pellicola di Jim Jarmusch “Coffee and Cigarettes”, e nel film della Miramax “Bara con vista”, una commedia con Brenda Blethyn, Naomi Watts e Christopher Walken.
Nel 2006, Molina ha recitato ne “Il codice Da Vinci” di Ron Howard per la Sony Pictures. Con quella major, in precedenza aveva creato il notevole ruolo del Doctor Octopus nel 2004 in “Spider-Man 2”, per la regia di Sam Raimi. Ha anche passato un periodo al Mark Taper Forum nelle rappresentazioni de “Il giardino dei ciliegi” al fianco di Annette Bening. La sua carriera teatrale è stata riconosciuta con due candidature ai Tony per 'Il violinista sul tetto'  e 'Art', quest’ultimo uno spettacolo che gli è valso anche un Drama Desk Award e un Outer Circle Critics Award. Nel 2007, Molina ha terminato le rappresentazione dello spettacolo Off-Broadway 'Howard Katzby' di Patrick Marber al Roundabout Theatre. E’ anche apparso nella pellicola della Miramax “L’imbroglio”  con Richard Gere per la regia di Lasse Hallstrom, che lo aveva già diretto in “Chocolat” nel 2000. Inoltre, ha partecipato alla miniserie della TNT “The Company” con Michael Keaton e Chris O’Donnell, prodotta da Sir Ridley Scott e John Calley, mentre si è fatto notare nel film della HBO As You Like It assieme a Bryce Dallas Howard per la regia di Kenneth Branagh. Molina ha recentemente concluso le riprese della pellicola di Mike Newell per la Disney The Prince of Persia con protagonisti Jake Gyllenhaal e Ben Kingsley, così come la versione di Julie Taymor de La tempesta, assieme a Helen Mirren, Chris Cooper e Djimon Hounsou. Inoltre, è apparso nella pellicola indipendente Nothing Like the Holidays al fianco di John Leguizamo e Debra Messing, così come in The Little Traitor, per la regia di Lynn Roth e la produzione di Marilyn Hall. Lo vedremo presto in “An Education” con Emma Thompson e Peter Sarsgaard, che è stato presentato con grande successo al Sundance quest’anno.