Nata a Città di Castello (Pg), il 30 settembre 1968, dopo il diploma Monica si iscrive alla facoltà di giurisprudenza, che abbandona nel 1988 per dedicarsi completamente alla carriera di modella.
L'anno successivo diviene una delle modelle italiane più affermate nel mondo, sfila tra Milano, Parigi e New York.
Intraprende anche gli studi di teatro: il suo sogno è infatti quello di recitare ed entrare nel mondo del cinema.
Nel 1990 comincia a lavorare per la televisione, prende parte al film di Dino Risi "Vita con i figli" e inizia ad alternare sempre più la carriera di modella a quella di attrice.
Il film che la fa conoscere al grande pubblico è "La riffa", una storia ambientata in provincia in cui lei interpreta la parte di una vedova che, per problemi di denaro, diventa l'ambito premio di una lotteria.
L'anno successivo vola in America per partecipare, in un ruolo breve ma clamorosamente sexy, al kolossal "Dracula" di Francis Ford Coppola. Nel 1994 recita nel film "I mitici, colpo gobbo a Milano", che riscuote un discreto successo.
L'anno seguente lavora con Paolo Villaggio in "Palla di neve", diretto da Maurizio Nichetti.
Si trasferisce poi in Francia, dove acquista una grande popolarità e si sposa con l'attore francese Vincent Cassel.
Nel 1996 con il film "L'appartamento" la Bellucci riceve la nomination come miglior attrice per il César, l'Oscar francese. Nello stesso anno vince il Nastro d'argento per "L'ultimo capodanno" di Marco Risi e affianca Cassell nell'italiano "Come mi vuoi".
L'accopiata 'ci riprova' l'anno successivo in "Dobermann", tentativo di risposta francese al cinema d'azione americano.
Il 2000 la vede protagonista di tre pellicole molto chiacchierate: il giallo statunitense "Under Suspicion", accanto a Gene Hakman e Morgan Freeman; l'ultimo lavoro di Giuseppe Tornatore "Maléna", tra le pellicole italiane più costose degli ultimi anni, acclamato negli States; il kolossal transalpino "Il patto dei lupi" che batte i record d'incasso. Da qui in poi le pellicole ''hot' si susseguono senza posa: il fumettistico "Asterix & Obelix: missione Cleopatra", nel quale si cala con disinvoltura nei panni della regina egiziana; il film-scandalo "Irreversible", che a Cannes fa a lungo parlare per via della lunghissima scena di stupro che la vede protagonista; il fortunatissimo "Ricordati di me" che la vede - diretta da Gabriele Muccino -alle prese con una delle sue interpretazioni più spontanee e convincenti; e, come dimenticarli, la doppietta di pellicole appartenenti alla saga matrixiana ("Matrix Reloaded" e "Matrix Revolutions"), nei quali interpreta la 'vampira' Persephone. Monica è sempre più ricercata negli States: fa coppia addirittura con Bruce Willis nell'adrenalinico action-movie "Tears of the Sun", partecipando l'anno seguente al controverso kolossal di Mel Gibson "La Passione di Cristo" e "She hate me" di Spike Lee. Nonostante le molte richieste le richiederebbero di trasferirsi ad Hollywood per agevolare la sua carriera, la Bellucci si rifiuta di lasciare l'Europa ritenendo l'ambiente hollywoodiano troppo ossessionato da un impossibile ideale di gioventù e bellezza, che disturba profondamente le attrici che raggiungono i quarant'anni. Si trasferisce a Londra, ma sceglie Roma per far nascere nel 2004 la figlia Deva Cassel. Al festival di Cannes 2006, con il marito Cassel a fare gli onori di casa, è fra gli otto giurati che eleggeranno il vincitore della Palma D'oro.