Nasce il 26 luglio 1964 a Washington D.C. da una cantante d'opera e da un insegnante di canto, cresce viaggiando con i genitori e la sorella più giovane. Si è spesso esibita nei cori di bambini in molti dei lavori in cui era presente la mamma. Quel talento musicale le sarebbe poi servito in seguito per il ruolo di un'aspirante cantante country nel film "Quella cosa chiamata amore" (1993).
Quando Sandra è già teenager, la famiglia ritorna a Washington. Più tardi si iscrive all'università del North Carolina dove studia recitazione, quindi si muove alla volta di New York, dove studia alla Neighborhood Playhouse e continua a perseguire una carriera alla ribalta.
Comincia con alcuni programmi televisivi e piccole apparizioni sul grande schermo.
Il suo primo film importante è "Demolition Man" surreale avventura fantacomica in cui appare a fianco di Sylvester Stallone. L'anno seguente si impone al grande pubblico con l'inatteso successo di "Speed", un originalissimo action-movie a basso costo in cui interpreta Annie Porter coraggiosa e atipica autista del pullman che rischia di esplodere ove diminuisca la velocità al di sotto delle 50 miglia orarie.
Nel 1995 e 1996 arrivano due discreti successi di pubblico e di critica con "The Net - Intrappolata nella rete" in cui interpreta Angela Bennet, una programmatrice che vive rinchiusa nella sua abitazione e si vede cancellare la propria identità...e "Il momento di uccidere" classico thriller giudiziario in cui continua a mostrare i lati forti del suo carattere sia nella vita che sul set.
Ancora due ruoli forti ed esuberanti nel flop "Speed 2: Senza limiti" (1997) dove resta orfana di Keanu Reeves e "Piovuta Dal cielo" dove riesce a rubare il cuore del promesso sposo Ben Affleck.
Nel 1995 fonda la sua casa di distribuzione che porta avanti anche grazie alla partecipazione della famiglia - la sorella su tutti - ed inizia a lavorare solamente su script che la coinvolgano senza, dice lei, badare tanto a successi di botteghino. Dopo alcune pellicole non proprio memorabili ("Gun Shy" e "28 Giorni" in cui da voce ad una comunità di alcolisti in fase di disintossicazione), nel 2000 arriva il successone di "Miss Detective" - in cui si cala nei panni di un'agente dell'FBI che tira fuori tutte le sue caratteristiche da maschiaccio - che negli 'States' totalizza oltre cento milioni di dollari, ma che in Europa non riesce a bissare il successo.
Nel 2002 in coppia con Hugh Grant la ritroviamo sul set di "Two Weeks Notice - Due settimane per innamorarsi", poi nel 2004 accetta di recitare in "Crash" di Paul Haggis, anche se in un ruolo minore. Dopo aver dato il volto alla scrittrice Harper Lee nel biografico "Infamous - Una pessima reputazione", torna a recitare con Keanu Reeves nel sentimentale "La casa sul lago del tempo". Il 2009 è un anno ricchissimo di novità: al fianco di Ryan Reynolds interpreta la giovane e tirannica editor Margaret Tate nella strepitosa  commedia romantica "Ricatto d'amore", poi è la volta di "All about Steve" e "The Blind Side" che nel 2010 fanno di lei la peggior e allo stesso tempo  migliore attrice dell'anno. Il primo le vale un Razzies, il secondo le regala la consacrazione definitiva con un Oscar come Migliore Attrice Protagonista.
L'attrice è puntualmente citata nei magazine 'Empire' e 'People', nelle classifiche delle dive più belle e sexy del pianeta.