Ha costruito la sua carriera di attore su una serie di ruoli straordinari, ed ha appena finito di dirigere il suo secondo lungometraggio intitolato "Animal Factory", presentato come evento speciale al Sundance Film Festival di quest'anno. Recentemente è apparso in due film di Jerry Bruckheimer di grande successo: "Armageddon - Giudizio finale", con Bruce Willis, Billy Bob Thornton e Ben Affleck; e "Con Air", con Nicolas Cage, John Cusack e John Malkovich.Oltre ad essere un attore di talento, Buscemi è anche un ottimo sceneggiatore e regista. Il suo primo lavoro è stato il cortometraggio "What Happened To Pete", selezionato da molti festival cinematografici tra i quali quelli di Rotterdam e di Locarno, ed è stato trasmesso dalla rete televisiva Bravo Network.Il primo lungometraggio da lui diretto è stato "Mosche da bar", che ha anche scritto ed interpretato. Il film, interpretato anche da Chloe Sevigny, Samuel L. Jackson e da Anthony LaPaglia, è stato presentato al festival di Cannes del 1996, nella sezione Quinzaine des realizateurs, ed è uscito negli Stati Uniti l'autunno seguente. Dal suo debutto nei panni di un musicista malato di AIDS nel film "Parting Glances" di Bill Sherwood, Buscemi è diventato l'attore preferito di molti tra i migliori registi del momento. Tra i film interpretati, ricordiamo "Mystery Train - Martedì notte a Memphis", di Jim Jarmusch, per il quale è stato candidato al premio IFP Spirit; "In the Soup - Un mare di guai", di Alexandre Rockwell, vincitore del Premio della giuria al Sundance Film Festival del 1992; l'episodio di "New York Stories" diretto da Martin Scorsese; "Crocevia della morte", "Barton Fink - E' successo a Hollywood", "Il grande Lebowski" e "Fargo"(vincitore del premio Oscar) dei fratelli Coen; "Si gira a Manhattan", di Tom DiCillo, premiato al Sundance Film Festival, con Dermot Mulroney e James LeGros. Tra gli altri film interpretati dall'eclettico attore ricordiamo "Un pezzo da venti"; "1997 - Fuga da New York", di John Carpenter; "Gli imbroglioni"; "Desperado"; "Cosa fare a Denver quando sei morto" e "Somebody to Love - Qualcuno da amare".Buscemi si è aggiudicato il premio della IFP Spirit per il suo ruolo di Mr. Pink nel film "Le iene", di Quentin Tarantino ed è apparso in "Kansas City" di Robert Altman. Ha inoltre fatto delle brevi apparizioni nei film "Sol levante", "Mr. Hula Hoop" e "Pulp Fiction".